LESIÓN CELULAR

La célula está expuesta y no se encuentra exenta de las agresiones a las que el organismo se enfrenta, ya sea los rayos UV, sustancias químicas, estrés físico, entre otros. Cuando hablamos de lesión nos referimos a situaciones en que la célula se expone a situaciones que puedan afectar su estructura y funcionamiento normal, estos actos de agresión pueden ser tan fatales que la célula pierde la batalla y termina muriendo, o puede ser hasta cierto punto no mortal y la célula utiliza mecanismos con los cuales busca sobrevivir. El agente agresor tiene ciertas características como lo son: el tipo, la intensidad y la duración, de esto dependerá de que grave y a que magnitud llegue la lesión.

Las causas de lesión celular pueden ser:

·         Hipoxia: reduce la respiración oxidativa de las células.

·   Agentes físicos: traumatismos mecánicos, temperaturas extremas, cambios súbitos de presión, radiación y coques eléctricos.

·         Agentes químicos y fármacos

·         Agentes infecciosos

·  Reacciones inmunológicas: reacciones que causan daño frente a auto antígenos endógenos

·  Alteraciones genéticas: deficiencia de proteínas estructurales, defectos enzimáticos, acumulación de ADN lesionado, o problemas en el plegamiento de las proteínas.

·         Desequilibrio nutricional: deficiencia proteico-calórica.

Las lesiones pueden ser de dos tipos:

1.  Lesión reversible: fases precoces o formas leves de lesión, los cambios funcionales y morfológicos son reversibles, siempre y cuando se elimine el estímulo lesivo.

2. Lesión irreversible: el agente lesivo es tan fuerte y agresivo que la célula y sus mecanismos de defensa y de sobrevivencia no logran controlar o adaptarse a la situación, terminando entonces en MUERTE CELULAR.

Como se había comentado anteriormente la célula responde a la agresión y sufre una serie de cambios, entre los que tenemos los mecanismos bioquímicos:

1.    DEPLECIÓN DE ATP: se asocia con frecuencia a hipoxia y a la lesión química (tóxicos). El ATP se sintetiza de dos formas:

a.    Principalmente se consigue ATP gracias a la fosforilacion oxidativa del ADP. Pero este proceso es dependiente de oxígeno.

b.    La vía glucolitica, que puede generar ATP en ausencia de oxígeno.

Existen tejidos que pueden sobrevivir un mayor tiempo sin recibir aporte de oxigeno como el encéfalo, porque tienen una mayor capacidad glucolitica. La depleción de ATP hasta el 5 – 10 % de las concentraciones celulares normales puede generar:

·         La bomba Na-K que es dependiente de ATP frenaría su función causando la acumulación de Na dentro de la célula, atrayendo agua desde el exterior provocando edema.

·         A diferencia de ATP los procesos metabólicos para la producción de energía fallan, la célula en busca de sobrevivir realiza glucolisis anaerobia que da como resultado ácido láctico, con esto disminuye el PH intracelular desactivando muchas de las enzimas.

·         El fracaso de la bomba de Ca genera el acumulo de calcio dentro de la célula, lesionando entonces numerosos componentes (provoca la lesión de la mitocondria)

·         En último término se producen lesiones irreversibles en la membrana mitocondrial y lisosomicas, llevando a la muerte celular.

2.  ESTRÉS OXIDATIVO: acumulación de radicales libres derivados del oxígeno (grupos ERO). Estos se forman a partir de la respiración mitocondrial y producción de energía. Cuando se chocan con partículas orgánicas (lípidos, proteínas, hidratos de carbono y ácidos nucleicos) genera daño a la célula por ser estos componentes fundamentales para esta. Los radicales libres inician reacciones auto-catalíticas que convierten moléculas en otros radicales. Para contrarrestar esto, la célula utiliza un mecanismo de defensa para acabar con estos radicales libres. Cuando el desequilibrio entre la producción de radicales libres  su eliminación se pierde, se produce una condición conocida como ESTRÉS OXIDATIVO.

3.    LESIÓN MITOCONDRIAL (SOLO OCURRE CUANDO EL DAÑO ES IRREVERSIBLE): las mitocondrias son sensibles a casi todos los estímulos nocivos como: el aumento en la concentración de Ca citosolico, especies reactivas del oxígeno, hipoxia y toxinas. Las lesiones mitocondriales se asocian a dos consecuencias fundamentales:

·         Cuando la mitocondria se lesiona se produce la apertura del poro de transición de la permeabilidad mitocondrial, generando el bloqueo de la fosforilacion oxidativa del ATP.

·         Las mitocondrias secuestran varias proteínas entre su membrana interna y externa dentro de las cuales se encuentra la Citocromo c, que activa de manera indirecta la apoptosis estimulando a las Caspasas (responsables directas). Una lesión mitocondrial permitiría que estas enzimas escaparan y la célula muera entonces por apoptosis.

4.    ENTRADA DE Ca Y PERDIDA DE LA HOMEOSTASIS: el Ca se encuentra en pequeñas concentración en el medio intracelular en comparación con el medio extracelular. La isquemia y algunas toxinas aumentan la concentración intracelular generando entonces:

·         Apertura del poro de transición de la permeabilidad mitocondrial

·         Activa a fosfolipasas, endonucleasas, ATPasas y caspasas.

5.    DEFECTOS EN LA PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA: se debe al agotamiento del ATP, acumulo de Ca intracelular secundario a isquemia, especies reactivas del oxígeno, reducción de la síntesis de fosfolípidos.

HIPOXIA E ISQUEMIA

Durante la hipoxia, la célula mantiene la producción de energía por medio de la glucolisis anaerobia; por el contrario en la isquemia al haber reducción de flujo sanguíneo y por ende de nutrientes, no van a haber sustratos para la obtención de energía por medios alternos (diferentes a la glucolisis)

La isquemia puede provocar lesión más rápidas y graves que la hipoxia asociada a isquemia. El musculo cardiaco deja de contraerse a los 60 segundos de la oclusión coronaria. Pero está perdida de contractibilidad no implica muerte celular.

Lesión por isquemia – reperfusión: cuando se recupera el flujo sanguíneo hacia las células que han sufrido hipoxia pero que no han muerto, se produce algo que aunque paradójico es real, y es que los tejidos reperfundidos pueden sufrir una perdida adicional de células además de las que sufrieron lesiones irreversibles al final de la isquemia.

Lesión por sustancias químicas (toxicas): inducen daño celular por uno de los dos mecanismos:

·         Directo: las sustancias químicas reemplazan componentes moleculares esenciales. Por ejemplo: el cloruro de mercurio se une al grupo sulfidrhilo de las proteínas de la membrana celular, favoreciendo la perdida de la permeabilidad. Se ven afectados más que todo, las células del riñón y el intestino.

·         Indirecto: sustancias que luego de ingresar al organismo tienen que ser transformadas para tener un efecto toxico. Por ejemplo: el acetaminofén es transformado en un producto toxico durante la destoxificacion en el hígado produciendo daño celular.

La apoptosis y la necrosis pueden coexistir y la apoptosis inducida por estímulos patológicos puede evolucionar a necrosis.

En la apoptosis la membrana plasmática varia en su composición para así ser reconocida por los fagocitos y ser finalmente eliminada. Este cambio se debe a una transferencia de fosfatidilserina desde la hoja interna de la membrana hacia la externa. La autofagia es un mecanismo de supervivencia en el que la célula se come su propio contenido a falta de nutrientes.

INMUNIDAD CELULAR, ACTIVACIÓN DE LINFOCITOS T

Las moléculas HLA no solo participan en la presentación de antígenos sino también en el proceso de ontogenia de los linfocitos. Como sabemos las moléculas HLA son el carné de identificación que nuestras células muestran a los linfocitos y demás células que participan en la respuesta inmune para evitar que desencadenen un proceso inmune sobre ella y las destruyan. Las moléculas HLA participan entonces en el Timo en un proceso que se conoce como diferenciación de linfocitos T. Para comenzar a hablar sobre este proceso debemos aclarar que hay dos tipos de linfocitos T según el tipo de co-receptor que posea (CD4 o CD8); estos correceptores ayudan al reconocimiento del antígeno presentado por las moléculas HLA.

En este proceso de diferenciación los Linfocitos T expresan ambos correceptores este estado se conoce como: Estado de doble positividad. Estos linfocitos inmaduros tendrán que diferenciarse en citotoxicos (CD8+) o ayudadores (CD4+), en este proceso intervienen las moléculas HLA. Cuando el linfocito T muestra mayor afinidad por la molécula HLA clase 1 será citotoxico, por el contrario si demuestra mayor afinidad por la molécula HLA clase 2 será ayudador.

Los linfocitos T expresan además el complejo CD3 ubicado en la membrana celular, este se encuentra formado por varias cadenas: gama, delta, épsilon y dos sigmas.

Cuando el linfocito se une con el antígeno presentado por la molécula HLA correspondiente, comienza una serie de procesos bioquímicos dentro del citoplasma que van a repercutir a nivel nuclear. Inmediatamente participan varias moléculas llamadas transcriptoras de señales y que posteriormente activaran a factores de transcripción, estos últimos actúan en el núcleo a nivel genético, provocando la producción de citosinas las cuales son las responsables de la clínica del paciente, es decir, de las manifestaciones propias de la enfermedad.

Vamos a hablar sobre cómo es la respuesta celular mediada por los linfocitos T CD4+:

Dependiendo del antígeno y según sea el ambiente donde se está llevando a cabo la infección, el linfocito CD4+ podrá desviar esa respuesta celular hacia otras vías: Th1, Th2 y Th3. El tipo de citosinas que cada subpoblación de Linfocitos T ayudadores liberan son totalmente diferentes, por lo tanto la respuesta de cada uno son diferentes:

Th1: es la más común ante bacterias extracelulares causando infección como también ante procesos inflamatorios crónicos progresivos, traumas, daño tisular (enfermedades autoinmunes) entre otras…

Las citosinas que se liberan como respuesta ante las condiciones anteriores son las siguientes:

Citocina 1, 6, 8 y TNF alfa (factor de necrosis tumoral alfa). Estas participan en el síndrome febril, leucocitosis, aumentan proteínas de fase aguda como la PCR, fibrinógeno, síntesis de factores de complemento y en enfermedades autoinmunes se incrementa el amiloide sérico causando amiloidosis. Estas moléculas tienen una característica especial y es que actúan sobre diferentes órganos dianas, es decir que estas citocinas tienen un efecto pleyotropico.

Las citocinas liberadas por Th1 actúan a nivel del cerebro más específicamente en el centro termorregulador (hipotálamo justo en las células pre – ópticas). Cuando hay infección se liberan las citocinas, estas aumentan de manera indirecta el umbral del hipotálamo gracias a la ayuda de la prostaglandinas, es decir, que si la sangre llega la centro termorregulador con una temperatura de 37°C este lo determina como un estado de hipotermia, por lo tanto envía una señal neuro – humoral para elevar la temperatura; digo de manera indirecta porque las citocinas 1, 6 y 8 no son permeables a la barrera hematocefalica la cual tienen que atravesar para poder llegar al centro regulador, uno de los mecanismos que utiliza para poder provocar su efecto pirógeno es el de estimular la producción de prostaglandinas, las cuales si son permeables y son estas las que actúan directamente sobre el hipotálamo. Como todo en exceso es malo, esta liberación de citocinas está regulada por la liberación de corticoesteroides. Para esto el cuerpo utiliza la ruta de estimulación: Hipotálamo ---->  Adenohipofisis -----> Glándula suprarrenal

BILIRRUBINA, SINDROME ICTERICO

Esta sustancia bioquímica se produce como resultado de la catabólica del grupo HEMO el cual se encuentra formando el centro de la molécula de hemoglobina presente en los eritrocitos. A nivel del retículo endotelial (cuando hablo de retículo endotelial me refiero a los macrófagos que se encuentran en el tejido conjuntivo) el hígado, el bazo y la medula ósea, se encuentran 2 enzimas de gran importancia para lograr la transformación del grupo HEMO en bilirrubina: hablamos de la Hemo oxigenasa (transforma al HEMO en biliverdina) y la Biliverdina reductasa (transforma la biliverdina en Bilirrubina finalmente).

Como en todo proceso bioquímico se presentan dificultades, pero el cuerpo mismo es capaz de resolverlo utilizando distintos mecanismos y elementos que este posee.

La bilirrubina no es soluble en agua (es hidrófoba), es decir, que no puede viajar libremente por el torrente sanguíneo, para que pueda moverse por este medio necesita unirse obligatoriamente con una proteína llamada albumina, gracias a esta proteína se forma el complejo albumina – bilirrubina el cual si es soluble en agua y de esta manera podrá llegar al hígado para su próximo proceso.

Al llegar el complejo albumina – bilirrubina al hígado se encuentra dentro del hepatocito con otra proteína la cual muestra mayor afinidad a la bilirrubina que la albumina, esta proteína recibe el nombre de ligandinas; la ligandina sirve como acarreador de la bilirrubina y la conduce hacia un sistema enzimático llamado UDPG glucoronil transferasa, el cual le transferirá y fijara a la molécula de bilirrubina ácido glucoronico para que de esta manera la bilirrubina quede conjugada y pueda ser almacenada en la vesícula biliar.

Haciendo un paréntesis quiero aclarar ciertos puntos:

Existen dos formas en que la bilirrubina puede estar en nuestro cuerpo, una es la bilirrubina indirecta o no conjugada que es la que se encuentra en el torrente sanguíneo unida o no a la albumina, de esta forma la bilirrubina jamás será capaz de almacenarse en la vesícula biliar, y la otra forma es la bilirrubina directa o conjugada es la que se encuentra unida al ácido glucoronico y está lista para ser almacenada en la vesícula biliar, para su posterior vaciamiento en el intestino delgado más específicamente a nivel de la 2 o 3 porción del duodeno donde se encuentra la apoya de Váter y es aquí finalmente donde desemboca el colédoco (conducto formado por el conducto hepático común y el conducto cístico proveniente directamente de la vesícula biliar) para ayudar a la emulsificacion de las grasas y por ultimo para su descomposición.

HIPERBILIRRUBINEMIA

La hiperbilirrubinemia es una condición que presenta el cuerpo humano cuando los niveles de bilirrubina en nuestro cuerpo están por encima de su nivel normal (0,3mg/dl a 1mg/dl). Cuando los niveles de bilirrubina en sangre son mayores a 2mg/dl se hace evidente un síndrome clínicamente importante llamado: síndrome ictérico o ictericia.

Esta condición se puede presentar por tres causas diferentes:

1.    PRE – HEPÁTICA: la falla o el proceso patológico responsable de la hiperbilirrubinemia en el paciente se encuentra antes de que la bilirrubina llegue al hígado para ser conjugada. Dentro de esta causa podemos encontrar dos motivos para que se presenta esta afección:

Ø  Anemia hemolítica: la anemia hemolítica es una enfermedad la cual consiste en la destrucción de los eritrocitos antes de que estos cumplan con su tiempo de vida regular (120 días aprox.). Como ya sabemos los eritrocitos poseen dentro de ellos una molécula importante para el transporte del oxígeno a todas las células del cuerpo, esta molécula se llama hemoglobina (Hb). La hemoglobina tiene como grupo central al Hemo. Cuando ocurre la lisis temprana de los eritrocitos como actividad patológica se libera el grupo HEMO y este será un metabolito blanco para la enzima Hemo oxigenasa el cual lo convertirá en biliverdina, esta última será transformada a bilirrubina por medio de la biliverdina reductasa. Con el gran número de eritrocitos desintegrados, la cantidad de grupos HEMO libres aumentara y por consiguiente la producción de bilirrubina indirecta se elevara en sangre. Recordemos que para que la bilirrubina indirecta llegue a su destino (el hígado) necesita de un transportador el cual es la albumina; pero no habrá suficiente cantidad de esta proteína para transportar el elevado número de bilirrubina indirecta, es decir, que la cantidad de albumina no podrá cubrir la demanda de bilirrubina. Al ser la bilirrubina indirecta una sustancia hidrófoba esta se acoplara a la bicapa lipídica de la membrana celular especialmente en tejidos blandos y elásticos como la esclerótica (en ojo) causado de esta manera el síndrome ictérico o ictericia.

Ø  Síndrome de Kwashiorkor: esta enfermedad se basa en una desnutrición proteica. La relación entre este síndrome y la hiperbiilirrubinemia es que como comentamos y analizamos anteriormente la bilirrubina no conjugada necesita de un transportador el cual es la albumina y esta es una proteína. Cuando un paciente padece del Síndrome de Kwashiorkor los niveles de albumina descienden y no habrá suficiente transportador para que la bilirrubina llegue al hígado y siga su proceso hasta poder finalmente conjugarse y ser almacenada; la bilirrubina que no alcanzo formar el complejo con la albumina se unirá a la membrana celular y dará la coloración amarillenta a nuestro cuerpo llamada ictericia.

2.    HEPÁTICA: Dentro de los procesos patológicos que dan origen a hiperbilirrubinemia encontramos un síndrome llamado: Crigler – Najjar tipo 1 y tipo 2. Este síndrome consiste básicamente en la ausencia de una enzima hepática llamada UDPG glucoronil transferasa, esta enzima se codifica a partir de el gen UGT 1-A-1.

Ø  Crigler – Najjar tipo 1: se presenta en niños neonato, como se menciono anteriormente la enzima UDPG glucoronil transferasa es la encargada de conjugar a la bilirrubina transfiriéndole el acido glucoronico. Al haber deficiencia o ausencia de esta enzima la bilirrubina será incapaz de conjugarse, por lo tanto esta circulara por el torrente sanguíneo causando hiperbilirrubinemia.

El paciente neonato se encuentra en desarrollo de la barrera hematoencefalica la cual protege al sistema nervioso de toxinas y sustancias nocivas para este. Cuando la bilirrubina llega al sistema nervioso central, produce cambios y genera complicaciones graves que comprometen seriamente el desarrollo y la vida de este paciente.

Ø  Crigler – Najjar tipo 2: A diferencia del tipo 1, el tipo 2 se presenta en niños mayores y en adultos, por lo tanto estos pacientes tienen un mejor pronóstico debido a que su barrera hematocefalica se encuentra ya desarrollado y sus posibles consecuencias no afectara su sistema nervioso. Su fisiopatogenia es idéntica a la del tipo 1.

3.    POS – HEPÁTICO: En esta causa de hiperbilirrubinemia se ven comprometidas las vías que conforman lo conductos de desagüe de la bilirrubina hacia el intestino delgado para ayudar con la emulsificacion de las grasas. La híper bilirrubinemia y el posible síndrome ictérico que presente el paciente puede ser causado por una coledocolitiasis o por cáncer de cabeza de páncreas el cual comprime el colédoco evitando que la bilirrubina continúe con su caudal hacia el intestino.