GLUCOLISIS

La glucolisis o glicolisis es una vía metabólica del cuerpo humano que tiene como objetivo la obtención de energía a partir de la glucosa. Todas las células del cuerpo realizan glucolisis.

La glucolisis se da en tres fases:

Ø  Fase de preparación

Ø  Fase de partición

Ø  Fase de redox – fosforilación

FASE DE PREPARACIÓN

1 PASO:

La hexoquinasa cataliza el primer paso de la vía glucolitica. Aunque la reacción consume ATP, proporciona a la glucolisis una buena puesta en marcha al atrapar a la glucosa en forma de glucosa 6 fosfato dentro del citosol de la célula.

La fosforilacion de la glucosa con ATP es una reacción termodinámicamente favorable que requiere el uso de un enlace fosfato de alta energía. Es una reacción IRREVERSIBLE en las condiciones celulares.

2 PASO:

La aldosa (C1 = O) se transforma en cetosa (C2 = O) esto gracias a una enzima llamada fosfoglucoisomerasa, con el cambio del doble enlace con el oxígeno del carbono 1 al carbono 2, la glucosa 6 fosfato pasa a ser fructosa 6 fosfato.

3 PASO:

La transformación de la fructosa 6 fosfato en fructosa 1,6 bifosfato está dada por la fosfofructoquinasa, con la intervención de una molécula de ATP fosforila al carbono 1 de la fructosa 6 fosfato convirtiéndola finalmente en 1,6 bifosfato.

De esta manera finaliza la etapa de preparación, dejando como resultado la inversión de dos moléculas de ATP.

FASE DE PARTICIÓN

PASO 1

Una enzima llamada fructosa 1,6 bifosfato aldolasa hidroliza a la 1,6 bifosfato en dos moléculas diferentes: una molécula de dihidroxiacetona fosfato y otra molecula de gliceraldehido 3 fosfato.

PASO 2

En este paso la dihidroxiacetona fosfato deberá convertirse en gliceraldehido 3 fosfato con la ayuda de una enzima llamada triosa fosfato isomerasa.

Con esta reacción finaliza la etapa de partición, dejando como resultado dos moléculas de gliceraldehido 3 fosfato, queda claro entonces que, a partir de este paso los siguientes procesos se darán simultáneamente para ambas moléculas de gliceraldehido 3 fosfato.

FASE DE REDOX – FOSFORILACION

PASO 1

En este paso una enzima llamada gliceraldehido 3 fosfato deshidrogenasa usando como aceptor de hidrógenos al NAD oxida a la gliceraldehido 3 fosfato y al mismo tiempo la fosforila añadiéndole un fosfato inorgánico en el carbono 1 formándose así un ácido carboxílico llamado 1, 3 bifosfoglicerato

PASO 2

En este paso se da una fosforilacion a nivel de sustrato (termino que hace referencia a un proceso en el que el sustrato participa en una reacción catalizada por una enzima que produce ATP). Se transfiere el grupo fosfato desde el 1,3 biofosfoglicerato a una molécula de ADP, formándose así 3 fosfoglicerato y la primera molécula de ATP, cabe resaltar que al romper el enlace de alta energía que tiene el 1,3 bifosfoglicerato se libera una energía de 11,8 kcal y que de esa cantidad se tomaran 7,3 kcal para la formación del ATP, la energía restante se libera en forma de calor. (Recordemos que a partir de la fase de redox – fosforilacion son dos procesos simultáneos ya que son dos moléculas de gliceraldehido 3 fosfato que se produjeron en la fase de partición)

PASO 3

En este paso participa la enzima fosfoglicerato mutasa la cual transfiere el grupo fosfato del carbono 3 al de la 3 fosfoglicerato al carbono 2 convirtiéndolo en 2 fosfoglicerato. En este paso ocurre algo curioso, ocurre una reacción intermediaria y es la formación del 2,3 bifosfoglicerato, esta reacción es de muchísima importancia en el eritrocito en el proceso de oxigenación de los tejidos; la concentración de este sustrato va a determinar el paso de oxigeno de la hemoglobina a las células de los tejidos. Cuando en el eritrocito aumenta la cantidad de 2,3 bifosfoglicerato disminuye la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno permitiendo la oxigenación del tejido.

PASO 4

En este paso actúa la enzima enolasa, la cual elimina los componentes del agua del 2 fosfoglicerato para formar fosfoenol piruvato.

PASO 5

El fosfoenol piruvato posee un enlace de alta energía libre. En este paso se llevara a cabo una fosforilacion a nivel de sustrato con la ayuda de una enzima llamada piruvato quinasa. En este paso la piruvato quinasa romperá el enlace de alta energía y transferirá el grupo fosfato al ADP para así formar ATP, cabe resaltar que al darse la hidrolisis del enlace de alta energía se liberan 14,8 kcal y de esa cantidad se agarran 7,3 kcal para la formación del ATP, la cantidad restante de energía se elimina en forma de calor.

PASO 6

Con la ayuda de la lactato deshidrogenasa y actuando como dador de hidrogeno el NADH se forma lactato a partir de piruvato. Con esta enzima termina el proceso de la glucolisis.

El resultado de la glucolisis es:

Ø  Producir dos moléculas de piruvato apartir de una molecula de glucosa; resulta que al dividirse la f1,6bp en dos triosas que son la dihidroxiacetona fosfato y gliceraldehido 3 fosfato, y al transformarse la dihidroxiacetona fosfato en otra molecula de gliceraldehido 3 fosfato, se dan dos procesos simultaneos, y es por eso que a partir de esa reaccion la ganancia de ATP es doble.

Ø  Producir 2 NAD reducido, recordemos que en la reaccion catalizada por la gliceraldehido 3 fosfato deshidrogenasa, esta utiliza como aceptor de hidrógenos al NAD entrando oxidado y saliendo reducido.

Ø  2 moleculas NETAS de ATP, en realidad se producen 4 moleculas de ATP, dos en la reaccion catalizada por la fosfoglicerato quinasa y dos mas por la piruvato quinasa, pero como se han invertido dos moléculas de ATP, una que utiliza la hexoquinasa y la otra que la utiliza la fosfofructoquinasa. Es por esto que se dice que se produce dos moléculas NETAS de ATP porque se están pagando las dos que se utilizaron.

En condiciones anaeróbicas el piruvato tiene que convertirse a lactato para poder reoxidar el NAD y repetir el proceso. Cuando la gliceraldehido 3 fosfato se convierte en 1,3 bifosfoglicerato se produce NAD reducido. El piruvato en condiciones anaeróbicas debe convertirse en lactato porque esta reaccion va a permitir reoxidar el NAD y poder repetir el proceso.

La mayoría de nuestros tejidos son aerobicos. Los únicos tejidos anaeróbicos son: la cornea, el crsitalino, medula renal, eritrocitos, por lo tanto se son anaeróbicos el proceso glucolitico terminara en lactato y no en piruvato.

Cuando una persona padece de isquemia (disminución del riego sanguíneo a un tejido) la respuesta metabolica es inducir procesos glucoliticos anaeróbicos para tratar de mantener vivas las células con la consecuencia de sobre producción de lactato, lo que conlleva a la acidosis láctica.

Las células tumorales realizan glucolisis anaeróbica a pesar de tener riego sanguíneo. Son altamente captadores de glucosa. Al haber gran captación de glucosa no solo se va a estimular la sobreproducción de lactato por realizar glucolisis anaeróbica sino que también se estimulara la via de la pentosa fosfato, la cual tiene como objetivo producir NAD reducido y ribosa 5 fosfato, esta ultima ayuda en la síntesis de los nucleótidos y estimula la proliferación celular.

ACIDOSIS LÁCTICA

Es causada por la sobre producción de lactato debido a la hipoxia tisular, por no haber oxigeno la célula aumenta la producción de lactato acumulándose en el organismo y produciéndose la acidosis láctica. Otra causa de la acidosis láctica es la inhibición de la gluconeogénesis ya que esta vía metabólica se encarga de transformar diferentes aminoácidos dentro de ellos el lactato a glucosa, al inhibirse esta vía el lactato se acumulara patológicamente y causara la acidosis láctica.

INHIBICIÓN DE LA VÍA GLAGOLÍTICA

Los inhibidores de la vía glucolitica mejor conocidos son: 2 desoxiglucosa, los reactivos de los grupos sulfidrilos y el fluoruro.

2 desoxiglucosa: esta sustancia es sustrato de la hexoquinasa (como sabemos la hexoquinasa transforma la glucosa en glucosa 6 fosfato), esta enzima fosforila a la 2 desoxiglucosa y la convierte en 2 desoxiglucosa 6 fosfato, el cual no es sustrato de la fosfoglucisomerasa, deteniendo así el proceso glicolitico.

Reactivo de grupos sulfidrilos: los reactivos de grupos sulfidrilos son usualmente compuestos que contienen mercurio o que son alquilantes, como el yodo acetato. Estos reactivos reaccionan rápidamente con el grupo sulfidrilo de la gliceraldehido 3 fosfato deshidrogenasa, lo que impide la formación del tiohemiacetal. El tiohemiacetal es un metabolito intermediario en la formación de 1,3 bifosfoglicerato a partir de gliceraldehido 3 fosfato y con la ayuda de la gliceraldehido 3 fosfato deshidrogenasa.

Fluoruro: la enolasa (enzima que cataliza la formación de fosfoenol piruvato a partir de 2 fosfoglicerato) es inhibida por el fluoruro en presencia de fosfato inorgánico. El fluoruro forma un complejo con el fosfato inorgánico y luego con el Mg++ de la enzima el cual impide la formación del complejo normal Mg++ y 2 fosfoglicerato impidiendo s transformación en fosfoenol piruvato.

INTOXICACIÓN CON ARSÉNICO

El arsénico impide la síntesis neta de ATP. Existen dos tipos de arsénico: arsénico pentavalente y arsénico trivalente. El arsénico pentavalente se parece mucho al fosfato inorgánico y puede sustituir a este en reacciones catalizadas por enzimas como la 3 fosfoglicerato deshidrogenasa. En esta reacción se da la formación de un anhídrido mixto del ácido arsénico y del grupo carboxílico del 3 fosfoglicerato, 1 arceniato 3 fosfoglicerato, este es inestable y presenta hidrolisis expontanea a 3 fosfoglicerato y aseniato inorgánico. Al no formarse 1,3 bifosfoglicerato no hay síntesis neta de ATP. El ATP invertido en la fase de preparación queda equilibrado por el ATP generado en el paso de la piruvato quinasa.

REGULACIÓN DE LA VÍA GLUCOLITICA

Las enzimas reguladoras de la vía glucolitica son: la hexoquinasa, fosfofructoquinasa y la piruvato quinasa. Una enzima reguladora está sujeta a control de efectores alostericos o por modificaciones covalentes. Las células utilizan ambos mecanismo para controlar las enzimas reguladoras más importantes.

Una enzima no reguladora cataliza reacciones próximas al equilibrio mientras que una enzima reguladora cataliza reacciones distantes al equilibrio. Se considera que las reacciones catalizadas por la hexoquinasa, fosfofructoquinasa y la piruvato quinasa están lo suficientemente lejos del equilibrio como para indicar que estas enzimas son reguladoras.

HEXOQUINASA: la hexoquinasa es inhibida cuando las concentraciones de glucosa 6 fosfato son elevados. La glucoquinasa es una isoenzima de la hexoquinasa, la primera es una enzima inducible, es decir, que cuando los niveles de glucosa en sangre aumenta se eleva la producción de insulina. Debido a que la insulina induce la cantidad de glucoquinasa presente en hígado, a mayor cantidad de glucosa en sangre mayor producción de insulina y por ende mayor síntesis de gluoquinasa, esto para contrarrestar y nivelar la cantidad de glucosa en sangre. La ausencia de insulina hace que en los pacientes con diabetes la cantidad de glucoquinasa en hígado sea menor que en pacientes normales.

FOSFOFRUCTOQUINASA: es el punto principal de la regulación de la velocidad glucolitica. Los efectores negativos más importantes son: el citrato y el ATP mientras que los efectores positivos son: el AMP y la fructosa 2,6 bifosfato.

Efectores negativos

Ø  ATP: cuando en la célula las concentraciones de ATP son elevadas esta disminuye la velocidad de la vía glucolitica, debido a que la producción de ATP no es prioridad en ese momento y puede desviar su atención a otros procesos cuyo resultado si necesite en el momento.

Ø  Citrato: en nuestro cuerpo existen tejidos que prefieren como combustible a ácidos grasos y cuerpos cetonicos, esto lo hacen con el objetivo de reservarle glucosa a los tejidos que son dependientes de esta, como es el caso del cerebro. La oxidación de ácidos grasos y cuerpos cetonicos elevan los niveles de citrato el cual inhibe a la fosfofructoquinasa.

Efectores positivos:

Ø  AMP: las concentraciones altas de AMP aceleran la vía glucolitica con el fin de adenisar al AMP y poder convertirlo en ATP. Las altas concentraciones de AMP se traducen a que las concentraciones de ATP es baja en la célula y esta tendrá que agilizar el proceso glucolitico para la rápida obtención de ATP.

Ø  Fructosa 2,6 bifosfato (F 2,6 BF): la concentración de F 2,6 BF tiene relación con el balance hormonal de la insulina y el glucagón. La F 2,6 BF regula de forma recíproca el funcionamiento de la glucolisis y la gluconeogénesis estableciendo la siguiente secuencia de hechos:

1.    Si la glucemia es baja, se secreta glucagón, disminuye la concentración de F 2,6 BF, se frena la glucolisis y se estimula la gluconeogénesis.

2.    Si la glucemia es alta, se secreta insulina, aumenta la concentración de F 2,6 BF se frena la gluconeogénesis y se acelera el proceso de la glucolisis.

PIRUVATOQUINASA: en altas concentraciones de fructosa 1,6 bifosfato la piruvato quinasa se activa pero por el contrario en altas concentraciones de ATP se inhibe ya que esta asume que por el momento no hay necesidad de producir ATP la acetil CoA inhibe a la piruvatoquinasa al igual que las altas concentraciones de piruvato.